То, что мы знаем о синдроме Ретта...и кое-что еще

Нарушение MECP2

Краткое описание болезни

Особенности болезни: Нарушение MECP2 наблюдается в основном у особ женского пола и называется классическим синдромом Ретта, один из вариантов синдрома Ретта, характеризуется несклонностью к обучению, фенотипом для особ мужского пола -- прежде всего, являются строгая энцефалопатия у новорожденных и маниакально-депрессивный психоз, пирамидальная недостаточность, болезнь Паркинсона, PPM-X синдром. Классический синдром Ретта - болезнь прогрессивная, прежде всего, затрагивающая девочек. В возрасте до 6-18 месяцев, дети растут здоровыми с нормальным психомоторным развитием. Потом начинается застой в развитии и быстрая регрессия – теряются приобретенный навыки, этот период сопровождается долгосрочной стабильностью. В течение фазы быстрого регресса появляются стереотипные повторяющиеся движения рук, теряется целеустремленное движение руками. Появляются дополнительные признаки болезни – припадки крика, безутешный крик, такие же, как и при аутизме, нападение паники, скрежетание зубами, частичная одышка, диспраксия походки, деформация спины, гипопластичные холодные синюшные ступни, нарушение болевой чувствительности, интенсивная коммуникация с помощью взгляда.

Нетипичный синдром Ретта наблюдается все чаще и чаще, поскольку мутации MECP2 идентифицированы у людей, у которых предварительно диагностировали клиническое подозрение синдрома Ангельмана, но без молекулярного подтверждения, характерна задержка умственного развития, спастичность (состояние повышенного мышечного тонуса, при котором конечность оказывает сопротивление выполнению ей пассивных движений. Максимум этого сопротивления приходится на начало движения, а само движение выполняется лишь при оказании на конечность значительного давления. Спастичность является одним из симптомов поражения кортикоспинальных путей головного или спинного мозга. Обычно спастичность пораженной конечности сопровождается также ее слабостью (см. Паралич спастический). Для сравнения: Ригидность.) и толчки. Иногда нетипичный синдром Ретта проявляется у людей с аутизмом. При заболевании новорожденных мальчиков серьезно надо отнестись к лечению энцефалопатии, так как именно она, может стать причиной смерти ребенка в возрасте до 2 лет.

Диагноз/ тестирование: Диагноз всех нарушений MECP2 зависит от молекулярного генетического анализа. Это анализ последовательности и исключения, проверяющий на exonic, multiexonic, устранение целого гена возможно в клинических условиях. Диагноз классического синдрома Ретта опирается на клинические диагностические критерии.

Управление. Лечение: Лечение большей частью симптоматическое и мультидисциплинарное и должно включать психосоциологическую поддержку членов семьи. Риспиридон, может вызывать волнение и тревогу, а мелатонин может стать причиной беспокойного сна. Лечение приступов, запоров, желудочно-пищеводного тракта, сколиоза, и спазмов должно быть обычным. Наблюдение: периодическое обследование мультидисциплинарной командой, регулярная проверка и оценка QTc(проводится с помощью кардиограммы), постоянный контроль и профилактика сколиоза. Стоит избегать лекарственных препаратов, в аннотации которых указано влияние на пролонгацию интервала QT!!!!

Генетическая рекомендация. Нарушение MECP2 наследуется через X-сцепленную форму. Свыше 99% - симплексные случаи (т.е., единственный случай в семье), причиной этому может быть de novo мутация, или возможно унаследование мутации, что вызывает болезнь, от родителя, который имеет соматический или эмбрионый мозациизм. Редко, мутация MECP2 может быть унаследована от матери-носителя, у которой благоприятное искажение инактивации Х-хромосомы, как минимальный результат в клинических исследованиях. В случае если мать является носителем, то риск наследования мутации MECP2 ее детьми составляет 50 %. Предродовое обследование необходимо беременным женщинам с увеличенным риском, то есть если мутация MECP2 была идентифицирована в семье. Из-за возможности мозаицизма, предродовой диагноз следует пройти тем парам, которые имели ребенка с нарушением MECP2-related независимо от того, была ли обнаружена мутация, вызывающая болезнь у одного из родителей.

Таблица 1. Классический Синдром Ретта: диагностические критерии

	Критерии:
Типичные	Нормальная предродовая и перинатальная история; Нормальное психомоторное развитие в течение первых шести месяцев; Нормальная окружность головы при рождении; Послеродовое замедление роста головы у большинства людей; Потеря целеустремленных ручных навыков в возрасте от шести месяцев и до 2.5 лет; Стереотипные движения рук; Потеря приобретенных навыков, речи; Ухудшение или нарушение передвижения.
Дополнительные	Эпизоды гипервентиляции и задержки дыхания, заглатывание воздуха; Скрежетание зубами; Деформация спины, сколиоз; Беспокойный сон; Замедление роста; Гипопластичные холодные ступни и/или руки
Исключение	Появление волнения, паники; Катаракта, ретинопатия или оптическая атрофия; Неврологические нарушения, вызванные травмой головы или инфекцией; История перинатального или послеродового повреждения головного мозга; Подтверждение метаболизма или нейродегенеративного нарушения.

Таблица 2. Предложенные диагностические критерии:

	Критерии:
Дополнение	Как минимум три из шести главных критериев; Как минимум пять из одиннадцати представленных критериев.
Главные	Снижение или отсутствие ручных навыков; Потеря или ухудшение речи (включая лепет); Стереотипные движения рук; Потеря или ухудшение навыков коммуникации; Замедление роста головы в раннем детстве; Регресс, сопровождаемый восстановлением взаимодействия.
Вторичные	Неправильное дыхание; Вздутие живота, заглатывание воздуха; Скрежетание зубами; Диспраксия походки; Сколиоз; Деформация положения ног; Синюшные холодные ноги и/или руки; Необъяснимые приступы крика или смеха; Нарушение сна; Нарушение болевой чувствительности; Интенсивная коммуникация с помощью взгляда.

Молекулярное Генетическое Испытание:

GeneReviews - клинически доступный молекулярный генетический тест, но только в том случае, если тест перечислен в лабораторном справочнике GeneTests или американской - лабораторией имеющей CLIA лицензию или неамериканской клинической лабораторией. GeneTests не проверяет подвергнувшуюся лабораторией информацию или гарантирует любой аспект выдачи разрешений или работы лаборатории. Клиницисты должны общаться непосредственно с лабораториями, чтобы проверить полностью всю информацию. - ред..

Ген. MECP2 – единственный известный ген, связанный с нарушением MECP2.

Клиническое исследование.

Просмотр анализа последовательности/мутации. Двунаправленный просмотр последовательности и/или мутации (например, DHPLC) всего MECP2, кодирует и обнаруживает вызывающие болезнь мутации приблизительно в 80 % людей с классическим синдромом Ретта и 40 % людей с нетипичным синдромом Ретта.

Анализ устранения /дублирования. Такое испытание идентифицирует exonic, multiexonic, и целые генные удаления в 30 % людей с классическим синдромом Ретта, которым не идентифицировали мутацию анализом последовательности и 7 % людей с нетипичным синдромом Ретта, которым не идентифицировали мутацию анализом последовательности.

- Если патогенное значение изменения последовательности под вопросом, то исследование обоих родителей для идентифицирования изменения последовательности может дать более точный результат.