Выпуск. 14 - 25 февраля 2010
Адриан P. Bird, доктор философии
Из работы, опубликованной онлайн 25 февраля 2010 года:
„Исторически, MeCP2 был рассмотрен как классический фактор транскрипции, но данные Адриана Бирда устанавливают MeCP2 как один из самых богатых нейронных ядерных белков, с уровнями в 100 - 1 000 раз выше чем типичные факторы транскрипции. Фактически, есть так много молекул MeCP2 в ядре, поскольку есть нуклеосомы, фундаментальные повторившиеся структурные единицы хроматина, которые в свою очередь составляют хромосомы. То есть, в организме достаточно MeCP2, чтобы покрыть почти весь геном.
Питер Скин, постдокторант в лаборатории Бирда и первый автор статьи подтвердил через хроматин immunoprecipitation и высокую пропускную способность, обозначающую, что это огромное изобилие MeCP2 придирчиво отслеживает ДНК methylation образец ячейки. В результате Питер Скин заметил, что большинство областей генома связаны с MeCP2, подвергая сомнению ранее назначенную роль этого белка как целевого фактора транскрипции. Это может объяснить, почему не так много ясных генных целей для MeCP2 были идентифицированы в прошлом десятилетии.
"Мозг содержит много типов нейронов с различными функциями, но интересным есть то, что образец закрепления MeCP2 с хромосомами, подобен во всех них. Это увеличивает возможность того, что нейронный дефект, вызванный мутациями в этом гене, затрагивает все нейроны подобным способом. Если действительно есть родовой дефект, разделенный многими нейронами сразу, то причины Синдрома Rett могут быть менее сложными, чем мы боялись. Эта идея теперь должна быть проверена дальнейшей работой," сказал Профессор Бирд.
В соответствии с его распределением всего генома, ученые установили, что MeCP2 глобально воздействует на упаковку ДНК в ячейке. Гистоны - белки, которые действуют как шпульки, вокруг которых ДНК - лента. Это уплотнение, позволяет 1.8 метрам материала ДНК соответствовать в каждой из наших ячеек. Есть два класса гистонов - основные гистоны и гистоны компоновщика. Основные гистоны формируют шпульки, напоминающую бусинки, вокруг которых лента ДНК. Гистоны компоновщика, такие как гистон H1, запечатывают ДНК на эту шпульку, сформированную основными гистонами. Таким образом гистоны компоновщика действуют как замок, чтобы держать ДНК в этой структуре и остановить несоответствующий доступ к ДНК за пределами генов. В отсутствии MeCP2 количества гистона компоновщика H1 удваивается, предлагая попытку дать компенсацию.
Лаборатория Бирда также нашла увеличение гистона acetylation в MeCP2-несовершенных нейронах, но не в глии. Эти химические модификации приводят к раскручиванию шпулек хроматина и потенциально оставляют ДНК открытой для несоответствующего выражения. Это предполагает, что роль MeCP2 глобально подавила геном.
"Совместимый с покрытием MeCP2 весь геном, претерпевает глобальные изменения в составе хроматина и деятельности. В отсутствии MeCP2 мы обнаружили увеличение поддельной транскрипции так называемой 'ДНК-мусора', которая находится между генами. Обычно это предназначается для определенных генов, и действует как „защитная реакция” нейронного генома" сказал Питер Скин.
"RSRT преследует два параллельных подхода к вмешательствам для Синдрома Rett. Необходимо провести испытание для функции MeCP2 вцелом и увидеть изменения в ту или иную сторону. Другой должен понять в максимально возможной степени то, что MeCP2 делает в мозге и затем спроектировать рациональные обработки. Понимание, что делает MeCP2 в глобальной сфере, а не как определенный для гена регулятор, дают нам новую перспективу разработок на молекулярной основе. Это ускорит разработку препаратов лечения и других методах обработки," комментирует Моника Coenraads, Руководитель RSRT и мама девочки с Ретт.
*Напоминаем, что все испытания, на сегодняшний день, происходят на моделях мышей с нарушением функции МеСР2 (администрация сайта).
Всестороннее интервью с Адрианом Бирдом вы можете прочесть в Блоге RSRT
